Kanser Tedavisinde
Farmakogenetik Bilginin Kullanılması


Doç. Dr. Melih Ö. Babaoglu



Bültenimizin bir önceki sayısında Prof. Dr. Semra Sardaş hocamızın "Farmakogenetik Bilgiyi Uygulamakta Gecikiyoruz" başlıklı yazısı, farmakogenetik alanındaki temel tanımları vermiş ve özellikle onkoloji alanında farmakogenetik bilginin ülkemizde de gecikmeden kullanılmasına vurgu yapmıştır. Bu yazımızda, aynı konuya devam edilerek kemoterapi alanında farmakogenetik bilginin kullanılma olanaklarına örnekler verilecektir.

Süksinilkoline bağlı uzamış nöromusküler bloğun kalıtsal temelinin gösterilmesinden kısa süre sonra, tiyopürin toksisitesinde ilgili metabolik enzimdeki genetik aktivite eksikliği kemoterapötiklerle ilgili ilk örnek olarak ortaya konmuştur.^1,2 Farmakogenetik araştırmalarda genetik değişikliklerin fonksiyonel sonuçlarının incelendiği benzer çalışmaların yanı sıra, fenotipik bir özelliğin aday genlerle ilişkilendirildiği asosiasyon (ilişkilendirme) çalışmaları da sıklıkla yapılır. Asosiasyon çalışmalarında terapötik veya advers ilaç yanıtlarıyla polimorfik aleller arasındaki ilişkiler incelenir. Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların tedavi sonuçlarıyla genetik polimorfizmler arasındaki ilişkiler bazı veritabanları içinde güncellenerek sunulmaktadır (Tablo 1).

Genetik polimorfizmler nedensel etkileri açısından iki gruba ayrılabilir. Polimorfizmlerin bir kısmı, doğrudan fenotipi oluşturan nedensel (causative) polimorfizmlerdir. Bir nedensel SNP, amino asiti değiştirerek protein fonksiyonunu azaltabilir veya tümden ortadan kaldırabilir. İkinci tür polimorfizmler ise ilgili proteinin işlevinde kendi başlarına bir değişiklik yapmazlar, fakat bu polimorfizmler fonksiyon değişikliği yapan bir başka genomik varyasyon ile ilişkilidir.

Bazen genotip-fenotip ilişkisi haplotiplerle incelenir. Haplotip, bir lokusta bulunan ve birlikte taşınan farklı alellerin bir kombinasyonu olarak tanımlanabilir. Haplotip, bir gen için var olan varyantların her kromozom üzerinde birlikte nasıl bulunduğunu gösterir. Örneğin, kanser tedavisinde çoklu ilaç direncinden sorumlu olan P-glikoproteini kodlayan ABCB1 üzerindeki iki SNP’den biri 3421. pozisyonda T ile A’nın, diğeri ise 3435. pozisyonda C ile T’nin yer değiştirdiği polimorfizmlerdir. Bu durumda, olası haplotipler T₃₄₂₁C₃₄₃₅, T₃₄₂₁T₃₄₃₅, A₃₄₂₁C₃₄₃₅, ve A₃₄₂₁T₃₄₃₅ olur.^2,3 Haplotipler genlerin fonksiyonel birimleri olduğu için önemlidir. Bazı durumlarda, tek başlarına varyantlar veya aleller bazen de bu birliktelik fonksiyonel olarak önemli olabilir.

Onkolojide farmakogenetik bilginin kullanılmasına örnekler

Birçok ilaç grubunun oksidasyonundan sorumlu sitokrom P450 (CYP) enzimlerindeki ve Faz II metabolizmasından sorumlu yolaklardaki enzimlerin genetik varyasyonlarının kemoterapötiklerin uygulanma şekillerini değiştirme potansiyeli vardır. Kemoterapötiklerin tedavi yanıtını etkileyen bazı farmakogenetik polimorfizm örnekleri Tablo 2’de verilmiştir.

UDP-glukuronoziltransferaz 1A1 (UGT1A1) genindeki polimorfizmler Crigler-Najjar sendromunda hafif hiperbilirubinemiden sorumludur. UGT1A1 promoter bölgesindeki TA tekrar sayısı, bu önemli glukuronozil transferazın karaciğerdeki ifade (ekspresyon) düzeyini etkiler; 6 veya 7 tekrar en sık görülen alellerdir. UGT1A1 enziminin bir polimorfik varyantı olan UGT1A1*28, genin promoter bölgesinde fazladan bir TA tekrarı içerir. Bu varyasyon, UGT1A1 transkripsiyon miktarında ve enzim aktivitesinde azalmaya yol açar. Aktivitedeki azalma nedeniyle bir kanser kemoterapötiği olan irinotekanın aktif metabolitinin (SN38) plazma düzeyi artar. Glukuronidasyon ile vücuttan atılan SN38 toksisiteden sorumlu olduğu için kalıtsal olarak düşük UGT1A1 aktivitesine sahip bireylerde toksisite riski artabilir.⁴

Tiyopürin metiltransferaz (TPMT), merkaptopürin ve azatiyoprin gibi tiyopürin sınıfında olan kemoterapötiklerin metabolizmasından sorumludur. Beyaz ırkta yaklaşık her 300 bireyin birinde bu enzimin homozigot eksikliği görülür. Diğer bireylerin %90’ı homozigot, %10’u ise heterozigot olarak yabanıl alelleri taşır. Türk toplumunda bu oranın daha da düşük olduğu bilinmektedir. Üç farklı SNP, aktiviteyi bozan alellerin %90’ını oluşturur. 460. ve 719. pozisyonlardaki en sık iki SNP çoğunlukla aynı alel üzerinde birlikte bulunur. Merkaptopürinin aktif ve aynı zamanda toksik olan tiyoguanin metabolitlerinin konsantrasyonu ile TPMT aktivitesi arasında ters yönde bir ilişki vardır. Enzim eksikliği olan homozigot bireyler, homozigot yabanıl tipteki bireylerin tolere ettiği dozun %10’undan daha azına dayanıklılık gösterebilir. Heterozigotlar da genelde %10 ile %100 arasındaki orta değerde bir doza gereksinim duyarlar.5,6 Merkaptopürinin tedavi aralığı dar olduğu için her hastada aynı dozun kullanılması toksisite görülme riskini artırır. Bu nedenle tiyopürin dozlarının, tedavi öncesinde belirlenecek TPMT genotipine göre ayarlanması önerilmiştir. Homozigot TPMT eksikliği olan hastaların %100’ünde, heterozigotların %35’inde ve homozigot yabanıl tipte olanların ise %7-8’inde toplumdaki ortalama doza göre verilecek kemoterapötik dozunun azaltılması gerektiği bildirilmiştir.⁷

Kemoterapötiklerin doğrudan hedefi olan gen ürünlerindeki polimorfizmlerin de ilaçlara verilen yanıtı değiştirebildiği gösterilmiştir. Örneğin metotreksat, hücre içi anabolik enzimlerin substratıdır. Bu enzimlerin polimorfizmleri sıktır. İlacın doğrudan hedefi olan proteinlerde (dihidrofolat redüktaz, pürin transformilazlar, timidilat sentaz –TYMS- gibi) çok sayıda polimorfizm bulunur. TYMS üzerinde sık rastlanan polimorfik bir insersiyon/delesyon varyasyonu (28 nükletotin iki veya üç kez tekrarlanması) hücrelerde enzimin ekspresyon miktarını değiştirir. İki tekrarlı alel az ekspresyonla ilişkilidir ve toplumun yarısında bulunur. Bu polimorfizm, TYMS’nin hedefi olan kanser ilaçlarının (fluorourasil ve metotreksat gibi) toksisitesini ve efikasitesini etkiler.⁸

Tümör hücrelerinde çoğu kez hastanın kalıtsal olarak taşıdığı polimorfizmlerin yanısıra sonradan kazanılmış mutasyonlar da bulunur. Örneğin küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) inhibitörü olan gefitinib ile tedavi edilebilir. Bu reseptörü kodlayan genin tirozin kinaz bölgesinde aktive edici mutasyonlar bulunuyorsa hastaların gefitinib yanıtı daha iyidir.⁹

Farmakogenomik ve Yeni Kemoterapötik Geliştirilmesi

Genomik yaklaşımların yeni ilaç hedefleri ortaya koyarak yeni ilaçların geliştirilmesine yol açma potansiyeli vardır. Bireyler arasındaki genetik değişkenliklerin göz önüne alınarak genotipe özgül yeni ilaç geliştirilmesi ya da genotipe özgül doz uygulaması yapılabilir. Son yıllarda mikrodizin teknolojisi kullanılarak yapılan genomik incelemeler ışığında yeni ilaç hedefleri saptama çalışmaları yoğunluk kazanmıştır.

Farmakogenomik çalışmalar ile hangi hasta alt gruplarının gelitirlen ilaca daha iyi yanıt verebileceği de tedavi öncesinde belirlenebilir. Bu sayede ilacın, yanıt alınma olasılığı yüksek olan bir özne grubunda denenmesi sağlanır ve yarar görmeyecek bireylerdeki olası advers etkilerin önüne geçilebilir. Ayrıca, hangi genetik yapıyı taşıyan hasta grubunun ciddi advers etkiler için en fazla risk altında olduğu klinik ilaç denemelerinin öncesinde belirlenebilir.

Klinik Uygulamada Farmakogenetik

Farmakogenetik, üzerindeki araştırmaların yoğunluğuna karşın rutin klinik uygulamada henüz nadiren kullanılmaktadır. Çocukluk çağı lösemilerinde merkaptopürin dozunun belirlenmesinde TPMT polimorfizminin etkisi detaylı olarak ortaya konmuştur. Buna karşın, tiyopürin dozunun tedavi öncesinde genotipe göre bireyselleştirilmesi çok az kanser merkezinde klinik uygulamada yerini almıştır. Bir genetik polimorfizmin ilaç tedavisinde yer bulabilmesi için polimorfizmin fenotip ile ilişkisini destekleyecek çok sayıda klinik fenotip/genotip ilişkilendirme (asosiasyon) çalışmasının olması ve bulguların iyi tasarlanmış klinik çalışmalarda tekrarlanabilmesi gereklidir.

Not: Bu makale, yazarın Onkoloji 2007 (Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, 22-24 Kasım 2007, Ankara) toplantı kitapçığındaki “Onkolojide farmakogenetik/genomik yaklaşım” yazısından kısaltılarak alınmıştır.

Kaynaklar:

1. Bozkurt A. Farmakogenetik: Genetik farklılığa göre ilaçların metabolizma ve etkilerinin bireyler arasında değişmesi, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji’de (ed. Kayaalp, S.O.), Bölüm 13, 116-124, 11. Baskı, Hacettepe-Taş Kitapçılık Ltd. Şti., 2005.
2. Relling, M.V. ve Giacomini K.M. Pharmacogenetics, Goodman and Gilman’s The Pharmacalogical Basis of Therapeutics’de (ed. Brunton, L.L), Bölüm 4, 93-116, 11. Baskı, McGraw-Hill Companies Inc., 2006.
3. Babaoglu, M.O., Bayar, B., Aynacioglu, A.S., Kerb, R., Abali, H., Celik, I., Bozkurt, A. Association of the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemetic efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. Clin Pharmacol Ther., 2005, 78:619-26.
4. Iyer, L., Das, S., Janisch, L., ve diğ. UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition ve toxicity. Pharmacogenomics J., 2002, 2:43-47.
5. Weinshilboum, R., ve Wang, L. Pharmacogenomics: bench to bedside. Nat. Rev. Drug Discov., 2004, 3:739-748.
6. Yates, C.R., Krynetski, E.Y., Loennechen, T., ve diğ. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine ve mercaptopurine intolerance. Ann. Intern. Med., 1997, 126:608-614.
7. Lesko, L.J., ve Woodcock, J. Opinion: Translation of pharmacogenomics ve pharmacogenetics: a regulatory perspective. Nat. Rev. Drug Discov., 2004, 3:763-769.
8. Krajinovic, M., Costea, I., ve Chiasson, S. Polymorphism of the thymidylate synthase gene ve outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet, 2002, 359:1033-1034.
9. Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R., ve diğ. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med., 2004, 350:2129-2139.

Ekler:

• Doç. Dr. Melih Ö. Babaoglu - CV